Il 17 e 18 agosto è stato tenuto il FOXG1 Science Symposium 2020 come un evento virtuale anziché presso l'Università di Buffalo come era stato previsto. Nonostante non ci sia stata l’occasione per poterci riunire di persona, il lato positivo è stato un pubblico che ha superato le nostre aspettative con più di 300 partecipanti.

Si è trattato di un evento davvero straordinario, con dati nuovi e ricchi e un consorzio in crescita di scienziati, dirigenti del settore, operatori sanitari e altri ancora tutti concentrati sul percorso ‘’terapie-modificanti’’ la malattia per la sindrome FOXG1.

Gran parte del contenuto, comprese le sessioni di domande e risposte, è disponibile per la visione qui. Tieni presente che abbiamo estratto la maggior parte delle presentazioni a causa di dati sensibili non pubblicati.

Ho iniziato il primo giorno con una panoramica dell’unico obiettivo della FOXG1 Research Foundation: Zerstörung, trovare una cura per la sindrome FOXG1 per tutti i bambini affetti a livello globale. Abbiamo fatto molta strada da quando abbiamo iniziato a settembre 2017!

Fare clic su Benvenuto per visualizzare una panoramica della nostra strategia e ricerca.

Siamo orgogliosi di aver imparato dai migliori leader di gruppi di malattie rare. Fai clic sul Keynote del primo giorno per guardare la presentazione del Dr. Art Beaudet sulla strada intrapresa per trovare una cura per la sindrome di Angelmans.

Nella prima parte, Clinical FOXG1 Syndrome Phenotypes, ha condiviso i dati pre-pubblicati dal registro dei pazienti FOXG1 che si concentra sulla comprensione dello spettro dei fenotipi (sintomi) FOXG1 che i bambini sperimentano. Vediamo sintomi leggermente diversi a seconda della specifica mutazione genetica FOXG1 (delezione, missenso, ecc.). I genitori di questo divisorio hanno parlato di sintomi medici, sintomi dello sviluppo e problemi comportamentali che i loro figli stanno affrontando. E’ stato presentato un documento con queste informazioni per la pubblicazione su riviste scientifiche dal titolo "Espansione delle correlazioni genotipo-fenotipo nella sindrome FOXG1 risultante da un registro di pazienti".

Gli importanti medici e scienziati che hanno contribuito a questo studio sono i seguenti:

Elise Brimble, MS

Kathryn G Reyes, BS

Orrin Devinsky, MD

Maura Ruzhnikov, MD

Xilma Ortiz-Gonzalez, MD

Ingrid Scheffer, MBBS, PhD

Nadia Bahi-Buisson, MD, PhD

Heather Olsen, MD, MSNext, abbiamo ascoltato il Dr. Soo-Kyung Lee, il Dr. John Mason, il Dr. Michael C. Yu e il Dr. Priya Banerjee sulla presentazione  Basic FOXG1 Biology. Abbiamo sentito che il gene FOXG1 viene espresso in diversi tipi di cellule nel cervello ed è conservato nella maggior parte degli animali (la maggior parte degli animali ha una sequenza del gene FOXG1 simile a quella umana), quindi sappiamo che possiamo usare modelli animali come piattaforma per lo studio Biologico della FOXG1.

I relatori hanno discusso della proteina arginina e della fase di separazione del ‘’liquido-liquido’’ come nuovi modi per comprendere la biologia del gene FOXG1 con il fine di sviluppare trattamenti. Questi trattamenti possono aiutare nel controllare la funzione della proteina in FOXG1.

Siamo stati immersi nel divisorio su FOXG1 Cellular Modeling e abbiamo ascoltato il Dr. Robin Kleiman, il Dr. Flora Vaccarino, il Dr. Alysson Muotri e il Dr. Aparna Bhaduri. Ci sono stati tre aspetti principali da questo pannello:

1.     il livello di dosaggio di FOXG1 è fondamentale con prove evidenti che diversi geni vengono regolati a dosi diverse. Questo può aiutare a comprendere meglio il risultato fenotipico variabile nei pazienti.

2.     La modellazione organoide del paziente è in corso e promette di rivelare interessanti approfondimenti sulla biologia specifica del paziente e di consentire lo screening dei farmaci.

3.    Mentre gli organoidi sono una grande risorsa per poter modellare il cervello umano, è importante valutare attentamente lo stato di salute e di differenziazione dei tipi di cellule d’interesse in futuro e assicurarsi che ci sia una sana rappresentazione di ciò che cerchiamo di modellare.

La Dott.ssa Jessica Mariani ha sostituito la Dott.ssa Vaccarino per la discussione di domande e risposte, che puoi guardare qui.

Il nostro ultimo panello del primo giorno, FOXG1 Animal Modeling, con la partecipazione del Dr. Rodney Samaco, del Dr. Jae Lee, del Dr. Goichi Miyoshi e della Dr. Corinne Houart. I primi dati sono stati condivisi dai sei modelli di topo eterozigote in fase di sviluppo e dai nostri modelli di pesce zebra eterozigote. I risultati più importante sono stati i primi dati che stabiliscono un chiaro fenotipo (sintomi) da questi modelli rispetto al controllo. Questo è importante in quanto mostra che questi animali saranno ottimi modelli per i test medicinali.Questo è il primo passo nei test medicinali, che conferma che senza un modello corretto non saremo in grado di controllare nulla. Inoltre abbiamo imparato che possiamo indirizzare entrambi sia il gene FOXG1, sia i fattori come lo squilibrio neuronale eccitatorio inibitorio. Questo è molto importante poichè ci offre diversi modi per salvare i sintomi per i nostri figli.

 

 

Secondo giorno

 

Quando è stata avviata la FOXG1 Research Foundation non cera nessuno sforzo concertato per poter investire nella ricerca traslazionale per la sindrome FOXG1. Tutta la ricerca si era concentrata sul ruolo dei geni FOXG1 nello sviluppo generale del cervello. Come fondazione, è così importante che rimaniamo collaborativi. Il dottor Soo Kyung-Lee e il dottor Jae Lee fanno parte della nostra famiglia FOXG1 e siamo fortunati che continuano ad impegnarsi molto con tutti gli scienziati e condividere il loro lavoro pre- pubblicato.

Oggi ci stiamo avvicinando ad una cura. Nei prossimi due anni analizzeremo farmaci, terapie geniche, terapie antisenso e altro ancora. Una cosa è certa cioè quanto sia complesso il gene FOXG1, anche se si tratta di un gene così piccolo e quanto sia importante comprendere la biologia di FOXG1 a livello molecolare e cellulare.

Questa comprensione della biologia FOXG1 porterà ad invenzioni e idee.

La nostra presidente e co-fondatrice Nicole Johnson ha iniziato il secondo giorno con una storia personale su sua figlia Josie e poi ha impostato l'attenzione della giornata sulla scienza della traduzione.

La nostra sessione plenaria di apertura è stata centrata sul processo dello sviluppo dei farmaci per le malattie rare. Vorremo evitare la "valle della morte", dove le idee accademiche si bloccano e non riescono ad arrivare mai sul mercato. Fortunatamente l'Orphan Disease Act continua a sostenere lo sviluppo di farmaci per malattie rare. Siamo entusiasti che la FDA sia così favorevole al nostro lavoro …

Guarda le presentazioni plenarie su come introdurre i farmaci orfani nel mercato del dottor Lewis Fermaglich della FDA e della dottoressa Diana Wetmore dell'Harrington Discovery Institute. 

Il nostro primo pannello sulle potenziali terapie per la sindrome FOXG1 ha visto la partecipazione del Dr. Yael Weiss, del Dr. Antonello Mallamaci, del Dr. Soo Lee e del Dr. Sylvain Lengacher. 

I punti chiave sono:

1.In tutto lo spettro delle mutazioni FOXG1, stiamo assistendo a diversi impatti sul livello delle proteine, sull'astrogenesi e su altre attività nel cervello.  Questo non per forza porta a diverse terapie per mutazione, ma potrebbe portare a diversi livelli di dosaggio e approcci combinatori.

2.La terapia ideale sarebbe modificare i difetti della mutazione genetica, ma poiché gli effetti fuori bersaglio sono ancora troppo preoccupanti (ad esempio i nostri bambini sviluppano un cancro al cervello da un trattamento), i micro RNA potrebbero essere un modo per modulare la proteina FOXG1 e altri livelli nel cervello. 

Stiamo vedendo il successo negli esperimenti che i micro RNA aumentano i livelli di proteina FOXG1.

3.Si osserva inoltre che la sovra espressione di FOXG1 può causare un fenotipo di sindrome FOXG1 e questo è in fase di studio per aiutarci a comprendere il dosaggio.

4.Le cellule gliali e il metabolismo cerebrale sono obiettivi innovativi per la sindrome FOXG1. I dati preclinici mostrano che la down-regolazione mediata da si -RNA di FOXG1 in Astrozyten influisce in modo drammatico sul metabolismo energetico del cervello e la piccola molecola GP-57 potrebbe essere un farmaco che possiamo usare per ottenere questo risultato.

5.Per non attivare eccessivamente i livelli di proteina FOXG1 e causare più danni, un approccio combinatorio può essere molto importante. 

Potremmo aver bisogno di stimolare neuroni e astrociti, ma stimolando un tipo di cellula potremmo avere un impatto su un altro che avrebbe bisogno di essere contrastato.

Il dottor Soo-Kyung Lee, il dottor David Bedwell e il dottor Chris Ahern hanno parlato nel nostro ultimo panello, di potenziali terapie per le mutazioni non senso . Il 30% dei nostri bambini ha mutazioni nonsenso ecco perchè è estremamente eccitante che abbiamo due forti potenziali terapie all’orizzonte. 

1.I primi sono composti readthrough (molecole) che aumentano la frequenza della soppressione del codone nonsenso. Attualmente stiamo esaminando questa libreria su cellule reporter FOXG1 HEK293 (cellule renali) e SH-SY5Y (cellule di neuroblastoma). I risultati di successo saranno ulteriormente testati su cellule staminali di pazienti con mutazioni nonsenso e di modelli di topi. Un aspetto importante di questa ricerca è la percentuale di soppressione che possiamo ottenere dalla mutazione. Per questo, abbiamo bisogno di sapere quanta proteina FOXG1 sarebbe sufficiente? Questa è una domanda su cui stanno lavorando i nostri ricercatori scientifici.

2.La seconda potenziale terapia prevede la riparazione dei codoni di stop utilizzando la terapia genica tRNA. Qui, cambieremo la sequenza del tRNA per sopprimere i codoni di stop. Quello che abbiamo imparato è che se la riparazione è robusta, è possibile ottenere il 40-80% dell’espressione che è molto più alto di quello che potrebbe ottenere un composto readthrough. Anche se questo è molto eccitante dobbiamo ancora testare tutti gli aspetti per capire se il tRNA causa altri effetti indesiderati.

3. L’obiettivo potrebbe essere di nuovo di tipo ‘’combinatorio’’: quindi utilizzare sia il tRNA che la stratificazione su composti nonsenso per avere un approccio più efficace per i nostri bambini con mutazioni nonsenso. 

Non abbiamo dedicato tempo a parlare della terapia genica e gli sforzi di terapia nonsenso per la sindrome FOXG1.  Sono ancora in fasi preliminari e non ci sono ancora dati sufficienti da condividere. Alla nostra prossima conferenza nel 2021, speriamo di avere un solido pannello su questi approcci terapeutici.

Il secondo giorno si è concluso con due ore di conversazione nelle cosiddette ‘’Breakout Rooms ‘’per scienziati, genitori e assistenti. Le conversazioni si sarebbero potuto protrarsi per ore e non vediamo l'ora di ospitare altri tipi di discussioni.

Nel frattempo condivideremo gli aggiornamenti qui su questo blog e sulla nostra pagina Facebook FOXG1 Research

Infine, niente di questo lavoro per trovare una cura sarebbe stato possibile senza le donazioni. L'80% del nostro lavoro è stato finanziato da donazioni personali e quasi il 100% delle donazioni è destinato alla ricerca. Fare clic qui per effettuare una donazione e trovare una cura per la sindrome FOXG1!

-Francesca Cordaro