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Am 17. Und 18 August 2020 haben wir das ursprünglich an der „University of Buffalo“ geplante „FOXG1 Wissenschafts-Symposium“ als virtuelle Veranstaltung durchgeführt.
Zwar hatten wir nicht die Gelegenheit, alle Teilnehmer persönlich zu treffen, aber wir hatten trotz allem ein tolles Publikum, welches mit mehr als 300 Teilnehmern unsere Erwartungen bei weitem übertroffen hat.
Es war eine wirklich bemerkenswerte Veranstaltung mit neuen und ergiebigen Informationen und einem wachsenden Konsortium von Wissenschaftlern, Industrievorständen, Betreuern und vielen anderen Gruppen, alle auf krankheitsmodifizierte Therapien des FOXG1 Syndroms fokussiert.
Viele der Themen, einschließlich der Q&A ́s, können Sie hier anschauen. Allerdings mussten wir einen Teil der Präsentationen aufgrund sensibler, nicht veröffentlichter Daten, entfernen.
Ich habe TAG 1 mit einer Übersicht des einzigartigen Zieles der „FOXG1 Research Foundation“ begonnen: Eine Heilmethode für alle weltweit betroffenen Kinder des FOXG1 Syndroms zu finden. Seit dem Start im Jahr 2017 haben wir bereits viel geschafft.
Klicken Sie auf <my welcome> um sich einen Überblick über unsere Strategie und Forschung zu verschaffen.
Wir sind stolz darauf, von den besten Forschern aus dem Bereich der seltenen Krankheiten lernen zu können. Klicken Sie auf on the Day One Keynote um sich die Präsentation von Dr. Art Beaudet bzgl. der Erforschung eines Heilmittels für das Angelman Syndrom anzuschauen.
Unser erstes Diskussionsforum, Phänotypen des klinischem FOXG1 Syndroms widmete sich vor veröffentlichten Informationen der „FOXG1 Patientenregistrierung“, welches sich darauf fokussiert, das Spektrum der FOXG1 Phänotypen (Symptome) in Kindern zu erfassen. Erkennbar sind leicht unterschiedliche Symptome, in Abhängigkeit von der spezifischen genetischen FOXG1 Mutation (Deletion, Missense) etc.
Die Eltern in dieser Gesprächsrunde berichteten über medizinische Symptome, entwicklungsorientierte Symptome und Verhaltensprobleme, mit denen sich ihre Kinder auseinandersetzen müssen. Wir haben einen Artikel mit diesen Themen zur Veröffentlichung in Fachzeitschriften mit dem Titel „Expanding genotype- phenotype correlations in FOXG1 syndrome resulting from a patient registry“ (Erweiternde Zusammenhänge zwischen Genotyps und Phänotyps im FOXG1 Syndrom, entstanden aus einer Patientenregistrierung)
Die folgenden führenden Kliniker und Wissenschaftler haben zu dieser Studie beigetragen:
Elise Brimble, MS
Kathryn G Reyes, BS
Orrin Devinsky, MD
Maura Ruzhnikov, MD
Xilma Ortiz-Gonzalez, MD
Ingrid Scheffer, MBBS, PhD
Nadia Bahi-Buisson, MD, PhD
In der Vortragsreihe Grundlagen der FOXG1 Biologie sprachen
Heather Olsen, MD, MSNext
Dr. Soo-Kyung Lee
Dr. John Mason
Dr. Michael C. Yu
and Dr. Priya Banerjee
Wir erfuhren, dass das FOXG1 Gen in verschiedenen Zelltypen des Gehirns aktiv ist.
Weiterhin tragen die meisten Tiere das Gen in sich (die meisten Tiere haben eine ähnliche FOXG1 Sequenz wie Menschen), demnach wissen wir, dass wir tierische Vorlagen als Studienplattform für die FOXG1 Biologie nutzen können.
Die Vortragenden referierten über die Protein-Arginin-Methylierung und die Liquid-Liquid Phase Separation – LLPS (Flüssig-Flüssig-Phasentrennung) als neuartigen Weg die FOXG1 Gen-Biologie zu verstehen, um Behandlungswege zu entwickeln. Diese Behandlungswege könnten helfen, die FOXG1 Protein Funktion zu kontrollieren.
Danach tauchten wir in FOXG1 Cellular Modelling (FOXG1 Zellmodellierung) Diskussion ein mit Dr. Robin Kleiman, Dr. Flora Vaccarino, Dr. Alysson Muotri and Dr. Aparna Bhaduri als Referenten. Aus dieser Präsentationsreihe nahmen wir 3 wesentliche Erkenntnisse mit:
1. Die Höhe der FOXG1 Dosierung ist ausschlaggebend und es gibt eindeutige Hinweise darauf, dass verschiedene Gene durch unterschiedliche Dosierungen reguliert werden. Dies kann hilfreich dabei sein, die verschiedenen Phänotypen in Patienten zu verstehen
2. Die Modellierung von Patientenorganoiden ist im Gange und verspricht spannende Einblicke in die patientenspezifische Biologie und ermöglicht ein Medikamenten- Screening
3. Da Organoide eine hervorragende Ressource sind, um das menschliche Gehirn zu modellieren, ist es wichtig den Gesundheits- und Differenzierungsstatus der entsprechenden Zelltypen vorsichtig zu beurteilen und sicher zu stellen, dass wir eine solide Repräsentation von dem erschaffen, was wir versuchen zu modellieren.
Dr. Jessica Mariani ist für Dr. Vaccarino während der Q&A Session eingesprungen, Sie können dies hier anschauen.
Unsere letzte Gesprächsrunde am ersten Tag, FOXG1 Animal Modeling (FOXG1 Tiermodellierung) wurde von Dr. Rodney Samaco, Dr. Jae Lee, Dr. Goichi Miyoshi und Dr. Corinne Houart, moderiert. Frühe Informationen aus unseren sechs heterozygotischen Mausmodellen und des heterozygotischen Zebrafischmodelles wurde geteilt.
Die wichtigste Erkenntnis war, dass die neuesten Daten dieser Modelle einen klaren Phänotyp (Symptome) im Gegensatz zur Kontrollgruppe nachweisen konnten.
Dies ist ein wichtiger Aspekt, da die Modelle gezeigt haben, dass die Tiere ausgezeichnete Modelle für Medikamenten-Tests sind. Das ist der erste Schritt im Hinblick auf einen Medikamententest, da wir ohne geeignetes Modell nicht in der Lage sind, irgendetwas zu testen. Wir haben ebenfalls gelernt, dass man beides anpeilen kann: Das FOXG1 Gen selbst als auch Faktoren wie Stimulierung/ Hemmung neuronales Ungleichgewicht. Dies ist ein wichtiger Punkt, da er uns viele Wege aufzeigt, um unseren Kindern die Symptome zu erleichtern.
Als wir die FOXG1 Research Foundation gründeten, gab es keine gebündelten Anstrengungen, um in die translatorische Forschung des FOXG1 Syndroms zu investieren. Zu diesem Zeitpunkt war die gesamte Forschung auf die Rolle des FOXG1 Gens in Bezug auf die generelle Entwicklung des Gehirns fokussiert. Als eine „Foundation“ ist es sehr wichtig, gemeinschaftlich zu bleiben. Dr. Soo Kyung-Lee und Dr. Jae Lee sind Teil unserer FOXG1 Familie und wir sind gesegnet, dass sie weiterhin intensiv mit allen Wissenschaftlern in Kontakt sind und ihre vorveröffentlichten Arbeiten mit diesen teilen.
Heute sind wir näher als je zuvor an einem Heilmittel dran. Innerhalb der kommenden zwei Jahre werden wir Medikamente, Gen- und Antisense-Therapien prüfen. Ein Punkt der dabei offensichtlich wurde ist, wie komplex das FOXG1 Gen trotz seiner winzigen Größe ist, und wie wichtig es ist, die Biologie des FOXG1 auf dem molekularen und zellulären Level zu verstehen.
Aus dem Verständnis der FOXG1 Biologie werden Ideen und Erfindungen entspringen.
Unsere 2. Vorsitzende und Mitgründerin Nicole Johnson hat uns mit einer persönlichen Geschichte über ihre Tochter Josie in den 2. Tag geführt und danach den Fokus auf die translatorische Wissenschaft gelegt.
Unser Eröffnungsvortrag hatte den Schwerpunkt Medikamenten-Entwicklungs-Prozess für seltene Krankheiten. Wir wollen das „Tal des Todes“ vermeiden, in dem akademische Ideen stecken bleiben und niemals den Markt erreichen. Glücklicherweise unterstützt der „Orphan Disease Act“ nach wie vor die Entwicklung von Medikamenten für seltene Krankheiten. Wir sind begeistert, dass auch die FDA (Food & Drug Association) unsere Arbeit unterstützt.
Schauen sie sich die Plenar-Präsentationen über „Getting Orphan Drugs to Market“ von Dr. Lewis Fermaglich, FDA, und Dr. Diana Wetmore, Harrington Discovery Institute an.
Unsere erste Diskussionsrunde über das Thema „Potential Therapies for FOXG1 Syndrome“ (Potenzielle Therapien für das FOXG1 Syndrom) wurde von Dr. Yael Weiss, Dr. Antonello Mallamaci, Dr. Soo Lee and Dr. Sylvain Lengacher gehalten. Die wichtigsten Erkenntnisse sind:
1. Quer durch das Spektrum der FOXG1 Mutationen können wir verschiedene Auswirkungen auf den Protein-Level, Astro-Entstehung (astrogenesis) und andere Aktivitäten im Gehirn erkennen. Dies muss nicht zu verschiedenen Therapien pro Mutation führen, aber es könnte Einfluss auf unterschiedliche Dosierungen und kombinierbare Vorgehensweisen haben.
2. Die ideale Therapie wäre, Mutationsdefekte zu bearbeiten, aber da die Off-TargetEffekte immer noch Besorgnis erregend sind (unsere Kinder bekommen z. Bsp. durch die Behandlung Gehirntumore), könnten Mikro-RNA ́s ein Weg sein, das FOXG1 Protein und andere Level im Gehirn zu modelieren. Wir sehen, dass Experimente erfolgversprechend sind, in denen die MikroRNA ́s die FOXG1 Protein-Level ansteigen lassen.
3. Wir können ebenfalls erkennen, dass eine FOXG1 Überexpression einen Phänotyp des FOXG1 Syndroms verursachen kann, dies wird untersucht, um uns beim Verständnis der Dosierung zu helfen.
4. Gliazellen und Gehirnmetabolismus sind innovative Zielscheiben für FOXG1 Syndrome. Präklinische Daten belegen, dass siRNA-vermittelte Runter-Regulierung von FOXG1 in Astrozyten den Gehirn-Energie-Metabolismus dramatisch beeinträchtigen und kleine Moleküle GP-57 als Medikamente dienen könnten, um dies zu bewerkstelligen.
5. Um FOXG1 Protein-Levels nicht zu überaktivieren und noch mehr Schaden anzurichten, kann eine kombinierte Einstellung wichtig sein. Es könnte sein, dass wir Neuronen und Astrozyten stimulieren müssen, aber wenn ein Zelltyp stimuliert wird, könnte das eine Auswirkung auf einen anderen Zelltyp haben, dem wiederum entgegengewirkt werden müsste.
Dr. Soo-Kyung Lee, Dr. David Bedwell und Dr. Chris Ahern präsentierten unser letztes Forum „Potential Therapies for Nonsense Mutations“ (Potenzielle Therapien für Nonsense Mutationen). 30% unserer Kinder haben Nonsense Mutationen und es ist extrem interessant, dass wir zwei potenzielle vielversprechende Therapien in Aussicht haben.
1. Die erste mögliche Therapie besteht aus so genannten “Readthrough” (durchlesen) Wirkstoff, erhöht die Proteinproduktion von FoxG1. Zur Zeit erproben wir diese Wirkstoffe an HEK Linien (Nierenzellen) und SH-SY5Y Zellen Neuroplastomazellen. Erfolgversprechende Wirkstoffe werden weiter in Stammzellen und Mausmodellen angewendet. Ein wichtiger Aspekt dieser Forschung ist die Dosis, die wir damit erreichen können für jede Mutation. Dafür braucht man die Information wieviel FoxG1 wird benötigt? An dieser essentiellen Frage wird momentan von den Wissenschaftlern nach der Antwort gesucht.
2. Die zweite mögliche Therapie beinhaltet die Reparatur vorn „Stop-Codons“, in dem eine tRNA Gen-Therapie genutzt wird. In dem Fall würde die tRNA Sequenz verändert werden um „Stop-Codons“ zu unterdrücken. Was wir in Erfahrung bringen konnten ist, dass wenn die Reparatur robust ist, 40-80% der Wildtyp- Expression erreicht werden können, was viel höher ist als ein “Readthrough” Wirkstoff je erreichen könnte. Obwohl dies vielversprechend klingt, müssen noch alle Aspekte, wie z. Bsp. das Verständnis ob tRNAs andere ungewollte Nebenwirkungen hat, getestet werden.
3. Das Ziel könnte wiederum kombinierbar sein – die Verwendung von tRNA und Schichtung auf Nonsense-Verbindungen für den effektivsten Ansatz für unsere Kinder, die von Nonsense-Mutationen betroffen sind.
Häufigkeit der Unterdrückung von Nonsense-Codons erhöhen.
Wir haben keine Zeit darauf verwendet über Gen-Therapien und Anti-Sense-Therapien für FOXG1 Syndrome zu sprechen. Diese sind in der ersten Phase und es gibt noch nicht genug Datenmaterial, über die man sprechen könnte. Wir hoffen, bei unserer nächsten Konferenz im Jahr 2021 ein solides Forum zu diesem Thema anbieten zu können.
Tag 2 endete mit zwei erfolgreichen und informativen Stunden in verschiedenen Breakout-Räumen mit Wissenschaftlern, Eltern und Pflegern. Der Austausch hätte noch stundenlang fortgeführt werden können und wir freuen uns darauf, noch weitere solche Diskussionen führen zu können.
In der Zwischenzeit werden wir alle Updates in diesem Blog und auf unserer FOXG1 Research Facebook Seite teilen.
Zu guter Letzt:
Keine dieser Anstregungen ein Medikament zu finden, wäre ohne Spenden möglich. 80% unserer Arbeit beruht auf privaten Spenden und beinahe 100% der Spenden gehen in die Forschung. Bitte klicken Sie hier um zur Erforschung eines Medikaments für das FOXG1 Syndrom für eine bessere Zukunft unserer Kinder zu spenden. Vielen Dank!
- Tina Kouemo-Burri