El 17 y 18 de agosto celebramos el Simposio de ciencia FOXG1 2020 como un evento virtual en lugar de en la Universidad de Buffalo como se planeó originalmente. Si bien perdimos la oportunidad de reunirnos en persona, el lado positivo fue una audiencia que superó con creces nuestras expectativas con más de 300 asistentes.

Fue un evento verdaderamente notable, con datos nuevos y fructíferos y un consorcio creciente de científicos, ejecutivos de la industria, cuidadores y más, todos enfocados en el camino hacia las terapias modificadoras de la enfermedad para el síndrome FOXG1.

Gran parte del contenido, incluidas las sesiones de preguntas y respuestas, está disponible para que lo puedan ver en el sitio de la Fundación FOXG1 Research Foundation (en idioma inglés). Tenga en cuenta que extrajimos la mayoría de las presentaciones debido a datos confidenciales no publicados.

PRIMER DIA

Comencé el primer día con una descripción general del objetivo singular de la Fundación FOXG1 Research Foundation: encontrar una cura para el síndrome FOXG1 para todos los niños afectados a nivel mundial. ¡Hemos recorrido un largo camino desde que comenzamos en septiembre de 2017!

Haga clic en mi bienvenida para ver una descripción general de nuestra estrategia e investigación y nuestro nuevo estudio de historia natural de aprendizaje automático. (Disponible en el sitio de la Fundación FOXG1 Research Foundation - en idioma inglés)

Nos enorgullecemos de aprender de los mejores líderes de grupos de enfermedades raras. Haga clic en el Keynote del primer día para ver la presentación del Dr. Art Beaudet sobre el camino que se tomó para encontrar una cura para el síndrome de Angelmans. (Disponible en el sitio de la Fundación FOXG1 Research Foundation - en idioma inglés)

Nuestro primer panel, Fenotipos clínicos del síndrome FOXG1, compartió datos pre publicados del Registro de pacientes de FOXG1 que se centra en comprender el espectro de fenotipos (síntomas) de FOXG1 que experimentan los niños. Vemos síntomas ligeramente diferentes según la mutación genética específica de FOXG1 (deleción, sentido erróneo, etc.). Los padres de este panel hablaron sobre los síntomas médicos, los síntomas del desarrollo y los problemas de comportamiento que enfrentan sus hijos. Hemos enviado un artículo con esta información para su publicación en revistas científicas titulado "Expandiendo las correlaciones genotipo-fenotipo en el síndrome FOXG1 como resultado de un registro de pacientes".

Los siguientes médicos y científicos destacados han contribuido a este estudio: Elise Brimble, MS, Kathryn G Reyes, BS, Orrin Devinsky, MD, Maura Ruzhnikov, MD, Xilma Ortiz-Gonzalez, MD, Ingrid Scheffer, MBBS, PhD, Nadia Bahi- Buisson, MD, PhD, Heather Olsen, MD, MS

También escuchamos a tres padres diferentes de FOXG1 increíbles cuyos hijos representan un espectro de fenotipos de FOXG1. Greg Wells, Laura Patterson y Stefani Miles compartieron cada uno una presentación dándonos la bienvenida a la vida de sus hijos. Realmente no hay mayor recurso para comprender este síndrome que los propios niños. Todos estábamos muy emocionados de conocer a Ali, Emma, Bo y Caleb.

A continuación, escuchamos al Dr. Soo-Kyung Lee, el Dr. John Mason, el Dr. Michael C. Yu y la Dra. Priya Banerjee en el panel de Biología Básica de FOXG1. Escuchamos que el gen FOXG1 se expresa en diferentes tipos de células en el cerebro y que el gen se conserva en la mayoría de los animales (la mayoría de los animales tienen una secuencia del gen FOXG1 similar a la de los humanos), por lo que sabemos que podemos usar modelos animales como plataforma para estudiar Biología FOXG1.

Los oradores discutieron la metilación de proteínas y arginina y la separación de fases líquido-líquido como formas novedosas de comprender la biología del gen FOXG1 para desarrollar tratamientos. Estos tratamientos pueden ayudar a controlar la función de la proteína FOXG1.

Luego nos sumergimos en el panel sobre el modelado celular FOXG1 y escuchamos al Dr. Robin Kleiman, la Dra. Flora Vaccarino, la Dra. Alysson Muotri y la Dra. Aparna Bhaduri.

Hubo tres conclusiones principales de este panel:

1. El nivel de dosificación de FOXG1 es crítico con una clara evidencia de que diferentes genes están regulados a diferentes dosis. Esto puede ayudar a comprender mejor el resultado fenotípico variable en los pacientes.

2. El modelado de organoides de pacientes está en marcha y promete revelar conocimientos interesantes sobre la biología específica del paciente y permitir la detección de fármacos.

3. Si bien los organoides son un gran recurso para modelar el cerebro humano, es importante evaluar cuidadosamente el estado de salud y diferenciación de los tipos de células de interés en el futuro y asegurarse de que haya una representación saludable de lo que estamos tratando de modelar.

La Dra. Jessica Mariani reemplazó a la Dra. Vaccarino para la discusión de preguntas y respuestas (Disponible en el sitio de la Fundación FOXG1 Research Foundation - en idioma inglés)

¡Nuestro último panel del Día Uno define una verdadera “conferencia global” con científicos desde Tokio hasta Texas! El modelado de animales FOXG1 contó con el Dr. Rodney Samaco, el Dr. Jae Lee, el Dr. Goichi Miyoshi y la Dra. Corinne Houart.

Se compartieron los primeros datos de los seis modelos de ratones heterocigotos que se están desarrollando y nuestros modelos de pez cebra heterocigotos. La conclusión más importante fueron los datos iniciales que establecían un fenotipo (síntomas) claro de estos modelos frente al control. Esto es importante ya que muestra que estos animales serán

excelentes modelos para las pruebas de drogas. Este es el primer paso en las pruebas de drogas, sin un modelo correcto no podremos detectar nada. También aprendimos que podemos apuntar tanto al gen FOXG1 directamente como a factores como el desequilibrio neuronal excitador / inhibitorio. Esto es importante ya que brinda múltiples formas de rescatar los síntomas de nuestros hijos.

Cuando comenzamos la Fundación de Investigación FOXG1, no había ningún esfuerzo concertado para invertir en investigación traslacional para el síndrome FOXG1. En ese momento, la investigación se había centrado en el papel de los genes FOXG1 en el desarrollo general del cerebro. Como fundación, es muy importante que sigamos colaborando. El Dr. Soo Kyung-Lee y el Dr. Jae Lee son parte de nuestra familia FOXG1 y tenemos la bendición de que continúen comprometiéndose profundamente con todos los científicos y compartan su trabajo previamente publicado.

Hoy nos acercamos a una cura. Durante los próximos dos años analizaremos medicamentos, terapias genéticas, terapias antisentido y más. Una cosa que se ha hecho evidente es cuán complejo es el gen FOXG1, a pesar de que es un gen tan pequeño, y cuán importante es comprender la biología de FOXG1 a nivel molecular y celular.

Esta comprensión de la biología FOXG1 conducirá a inventos e ideas.

SEGUNDO DIA

Nuestra presidenta y cofundadora Nicole Johnson inició el segundo día con una historia personal sobre su hija, Josie, y luego estableció el enfoque del día en la ciencia traslacional.

La sesión plenaria de apertura del segundo día se centró en el proceso de desarrollo de fármacos para enfermedades raras. Queremos evitar el “valle de la muerte”, donde las ideas académicas se atascan y nunca llegan al mercado. Afortunadamente, la Ley de Enfermedades Huérfanas sigue apoyando el desarrollo de medicamentos para enfermedades raras. Estamos encantados de que la FDA apoye tanto nuestro trabajo.

Vea las presentaciones sobre cómo llevar medicamentos huérfanos al mercado del Dr. Lewis Fermaglich de la FDA y la Dra. Diana Wetmore del Harrington Discovery Institute. (Disponible en el sitio de la Fundación FOXG1 Research Foundation - en idioma inglés)

Nuestro primer panel sobre terapias potenciales para el síndrome FOXG1 contó con el Dr. Yael Weiss, el Dr. Antonello Mallamaci, el Dr. Soo Lee y el Dr. Sylvain Lengacher. Los puntos clave son:

1. En todo el espectro de mutaciones FOXG1, estamos viendo diferentes impactos en el nivel de proteínas, astrogénesis y otras actividades en el cerebro. No es necesario que esto conduzca a diferentes terapias por mutación, pero podría conducir a diferentes niveles de dosificación y enfoques combinatorios.

2. La terapia ideal sería editar los defectos de mutación de genes, pero, dado que los efectos fuera del objetivo siguen siendo una preocupación demasiado alta (nuestros hijos desarrollan cáncer de cerebro a partir de un tratamiento, por ejemplo), los micro ARN podrían ser una forma de modular FOXG1 proteínas y otros niveles en el cerebro. Estamos viendo éxitos en los experimentos de que los microARN están aumentando los niveles de proteína FOXG1.

3. También vemos que la sobreexpresión de FOXG1 puede causar un fenotipo de síndrome FOXG1 y esto se está estudiando para ayudarnos a comprender la dosis.

4. Las células gliales y el metabolismo cerebral son objetivos innovadores para el síndrome FOXG1. Los datos preclínicos muestran que la regulación negativa de FOXG1 mediada por ARNip en los astrocitos afecta drásticamente el metabolismo energético del cerebro y la GP-57 de molécula pequeña podría ser un fármaco que utilizamos para lograr esto.

5. Para no sobreactivar los niveles de proteína FOXG1 y causar más daño, un enfoque combinatorio puede ser muy importante. Es posible que necesitemos estimular neuronas y astrocitos, pero al estimular un tipo de célula podríamos tener un impacto en otro que tendría que ser contrarrestado.

Como se señaló, eliminamos las presentaciones de los videos, pero las discusiones del panel y las preguntas y respuestas con los asistentes están disponibles para ver en el sitio de la Fundación FOXG1 Research Foundation - en idioma inglés.

El Dr. Soo-Kyung Lee permaneció en línea para moderar el panel final del simposio con el Dr. David Bedwell y el Dr. Chris Ahern titulado: Terapias potenciales para mutaciones sin sentido. El 30% de nuestros niños tienen mutaciones sin sentido y es extremadamente emocionante que tengamos dos terapias potenciales fuertes en el horizonte.

1. Los primeros son compuestos de lectura continua que aumentan la frecuencia de supresión de codones sin sentido. Actualmente estamos analizando esta biblioteca en células informadoras FOXG1 HEK293 (células renales) y SH-SY5Y (células de neuroblastoma). Los hallazgos exitosos se probarán más a fondo en modelos de ratones y células madre sin sentido derivadas de pacientes. Un aspecto importante de esta investigación es el porcentaje de supresión que podemos obtener por mutación. Para ello, necesitamos información sobre cuánta proteína FOXG1 es suficiente. Esta es una cuestión en la que están trabajando nuestros investigadores de ciencias básicas.

2. La segunda terapia potencial implica la reparación de codones de terminación utilizando terapia génica de ARNt. Aquí, cambiaríamos la secuencia de tRNA para suprimir los codones de parada. Lo que hemos aprendido es que si la reparación es sólida, se puede obtener del 40% al 80% de la expresión de tipo salvaje, que es mucho más alta de lo que podría lograr un compuesto de lectura completa. Si bien esto es emocionante, aún necesitamos probar todos los aspectos, como comprender si el ARNt causa otros efectos no deseados.

3. El objetivo puede volver a ser combinacional: usar ARNt y capas de compuestos sin sentido para lograr el enfoque más eficaz para nuestros niños con mutaciones sin sentido.

No dedicamos tiempo a discutir la terapia génica y los esfuerzos de la terapia antisentido para el síndrome FOXG1. Se encuentran en las fases preliminares y no hay suficientes datos para compartir. En nuestra próxima conferencia en 2021, planeamos tener un panel sólido sobre estos enfoques terapéuticos.

El segundo día incluyó dos horas de atractivas salas de reuniones para científicos, padres y cuidadores. Las conversaciones podrían haber durado horas y esperamos poder albergar más de este tipo de discusiones.

Mientras tanto, compartiremos actualizaciones aquí en este blog y en nuestra página de Facebook de FOXG1 Research

Por último, nada de este trabajo para encontrar una cura sería posible sin donaciones. El 80% de nuestro trabajo ha sido financiado por donaciones personales y casi el 100% de las donaciones se destinan a la investigación.

En el sitio de la Fundación FOXG1 Research Foundation encontrarán el link para poder hacer donaciones y así contribuir a encontrar una cura para el síndrome FOXG1! Todos estamos juntos en este camino emocionante hacia una cura.

Escrito por Nasha Fitter, directora ejecutiva, cofundadora y madre de Amara de la Fundación de Investigación FOXG1

- MAGDALENA LABBE