Eine Zusammenfassung des FOXG1 Wissenschafts-Symposiums 2020

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Am 17. Und 18 August 2020 haben wir das ursprünglich an der „University of Buffalo“ geplante „FOXG1 Wissenschafts-Symposium“ als virtuelle Veranstaltung durchgeführt.

Zwar hatten wir nicht die Gelegenheit, alle Teilnehmer persönlich zu treffen, aber wir hatten trotz allem ein tolles Publikum, welches mit mehr als 300 Teilnehmern unsere Erwartungen bei weitem übertroffen hat.

Es war eine wirklich bemerkenswerte Veranstaltung mit neuen und ergiebigen Informationen und einem wachsenden Konsortium von Wissenschaftlern, Industrievorständen, Betreuern und vielen anderen Gruppen, alle auf krankheitsmodifizierte Therapien des FOXG1 Syndroms fokussiert.

Viele der Themen, einschließlich der Q&A ́s, können Sie hier anschauen. Allerdings mussten wir einen Teil der Präsentationen aufgrund sensibler, nicht veröffentlichter Daten, entfernen.

Ich habe TAG 1 mit einer Übersicht des einzigartigen Zieles der „FOXG1 Research Foundation“ begonnen: Eine Heilmethode für alle weltweit betroffenen Kinder des FOXG1 Syndroms zu finden. Seit dem Start im Jahr 2017 haben wir bereits viel geschafft.

Klicken Sie auf <my welcome> um sich einen Überblick über unsere Strategie und Forschung zu verschaffen.

Wir sind stolz darauf, von den besten Forschern aus dem Bereich der seltenen Krankheiten lernen zu können. Klicken Sie auf on the Day One Keynote um sich die Präsentation von Dr. Art Beaudet bzgl. der Erforschung eines Heilmittels für das Angelman Syndrom anzuschauen.

Unser erstes Diskussionsforum, Phänotypen des klinischem FOXG1 Syndroms widmete sich vor veröffentlichten Informationen der „FOXG1 Patientenregistrierung“, welches sich darauf fokussiert, das Spektrum der FOXG1 Phänotypen (Symptome) in Kindern zu erfassen. Erkennbar sind leicht unterschiedliche Symptome, in Abhängigkeit von der spezifischen genetischen FOXG1 Mutation (Deletion, Missense) etc.

Die Eltern in dieser Gesprächsrunde berichteten über medizinische Symptome, entwicklungsorientierte Symptome und Verhaltensprobleme, mit denen sich ihre Kinder auseinandersetzen müssen. Wir haben einen Artikel mit diesen Themen zur Veröffentlichung in Fachzeitschriften mit dem Titel „Expanding genotype- phenotype correlations in FOXG1 syndrome resulting from a patient registry“ (Erweiternde Zusammenhänge zwischen Genotyps und Phänotyps im FOXG1 Syndrom, entstanden aus einer Patientenregistrierung)

Die folgenden führenden Kliniker und Wissenschaftler haben zu dieser Studie beigetragen:

Elise Brimble, MS

Kathryn G Reyes, BS

Orrin Devinsky, MD

Maura Ruzhnikov, MD

Xilma Ortiz-Gonzalez, MD

Ingrid Scheffer, MBBS, PhD

Nadia Bahi-Buisson, MD, PhD

In der Vortragsreihe Grundlagen der FOXG1 Biologie sprachen

Heather Olsen, MD, MSNext

Dr. Soo-Kyung Lee

Dr. John Mason

Dr. Michael C. Yu

and Dr. Priya Banerjee

Wir erfuhren, dass das FOXG1 Gen in verschiedenen Zelltypen des Gehirns aktiv ist.

Weiterhin tragen die meisten Tiere das Gen in sich (die meisten Tiere haben eine ähnliche FOXG1 Sequenz wie Menschen), demnach wissen wir, dass wir tierische Vorlagen als Studienplattform für die FOXG1 Biologie nutzen können.

Die Vortragenden referierten über die Protein-Arginin-Methylierung und die Liquid-Liquid Phase Separation – LLPS (Flüssig-Flüssig-Phasentrennung) als neuartigen Weg die FOXG1 Gen-Biologie zu verstehen, um Behandlungswege zu entwickeln. Diese Behandlungswege könnten helfen, die FOXG1 Protein Funktion zu kontrollieren.

Danach tauchten wir in FOXG1 Cellular Modelling (FOXG1 Zellmodellierung) Diskussion ein mit Dr. Robin Kleiman, Dr. Flora Vaccarino, Dr. Alysson Muotri and Dr. Aparna Bhaduri als Referenten. Aus dieser Präsentationsreihe nahmen wir 3 wesentliche Erkenntnisse mit:

1.  Die Höhe der FOXG1 Dosierung ist ausschlaggebend und es gibt eindeutige Hinweise darauf, dass verschiedene Gene durch unterschiedliche Dosierungen reguliert werden. Dies kann hilfreich dabei sein, die verschiedenen Phänotypen in Patienten zu verstehen

2.  Die Modellierung von Patientenorganoiden ist im Gange und verspricht spannende Einblicke in die patientenspezifische Biologie und ermöglicht ein Medikamenten- Screening

3.  Da Organoide eine hervorragende Ressource sind, um das menschliche Gehirn zu modellieren, ist es wichtig den Gesundheits- und Differenzierungsstatus der entsprechenden Zelltypen vorsichtig zu beurteilen und sicher zu stellen, dass wir eine solide Repräsentation von dem erschaffen, was wir versuchen zu modellieren.

Dr. Jessica Mariani ist für Dr. Vaccarino während der Q&A Session eingesprungen, Sie können dies hier anschauen.

Unsere letzte Gesprächsrunde am ersten Tag, FOXG1 Animal Modeling (FOXG1 Tiermodellierung) wurde von Dr. Rodney Samaco, Dr. Jae Lee, Dr. Goichi Miyoshi und Dr. Corinne Houart, moderiert. Frühe Informationen aus unseren sechs heterozygotischen Mausmodellen und des heterozygotischen Zebrafischmodelles wurde geteilt.

Die wichtigste Erkenntnis war, dass die neuesten Daten dieser Modelle einen klaren Phänotyp (Symptome) im Gegensatz zur Kontrollgruppe nachweisen konnten.

Dies ist ein wichtiger Aspekt, da die Modelle gezeigt haben, dass die Tiere ausgezeichnete Modelle für Medikamenten-Tests sind. Das ist der erste Schritt im Hinblick auf einen Medikamententest, da wir ohne geeignetes Modell nicht in der Lage sind, irgendetwas zu testen. Wir haben ebenfalls gelernt, dass man beides anpeilen kann: Das FOXG1 Gen selbst als auch Faktoren wie Stimulierung/ Hemmung neuronales Ungleichgewicht. Dies ist ein wichtiger Punkt, da er uns viele Wege aufzeigt, um unseren Kindern die Symptome zu erleichtern.

Als wir die FOXG1 Research Foundation gründeten, gab es keine gebündelten Anstrengungen, um in die translatorische Forschung des FOXG1 Syndroms zu investieren. Zu diesem Zeitpunkt war die gesamte Forschung auf die Rolle des FOXG1 Gens in Bezug auf die generelle Entwicklung des Gehirns fokussiert. Als eine „Foundation“ ist es sehr wichtig, gemeinschaftlich zu bleiben. Dr. Soo Kyung-Lee und Dr. Jae Lee sind Teil unserer FOXG1 Familie und wir sind gesegnet, dass sie weiterhin intensiv mit allen Wissenschaftlern in Kontakt sind und ihre vorveröffentlichten Arbeiten mit diesen teilen.

Heute sind wir näher als je zuvor an einem Heilmittel dran. Innerhalb der kommenden zwei Jahre werden wir Medikamente, Gen- und Antisense-Therapien prüfen. Ein Punkt der dabei offensichtlich wurde ist, wie komplex das FOXG1 Gen trotz seiner winzigen Größe ist, und wie wichtig es ist, die Biologie des FOXG1 auf dem molekularen und zellulären Level zu verstehen.

Aus dem Verständnis der FOXG1 Biologie werden Ideen und Erfindungen entspringen.

Unsere 2. Vorsitzende und Mitgründerin Nicole Johnson hat uns mit einer persönlichen Geschichte über ihre Tochter Josie in den 2. Tag geführt und danach den Fokus auf die translatorische Wissenschaft gelegt.

Unser Eröffnungsvortrag hatte den Schwerpunkt Medikamenten-Entwicklungs-Prozess für seltene Krankheiten. Wir wollen das „Tal des Todes“ vermeiden, in dem akademische Ideen stecken bleiben und niemals den Markt erreichen. Glücklicherweise unterstützt der „Orphan Disease Act“ nach wie vor die Entwicklung von Medikamenten für seltene Krankheiten. Wir sind begeistert, dass auch die FDA (Food & Drug Association) unsere Arbeit unterstützt.

Schauen sie sich die Plenar-Präsentationen über „Getting Orphan Drugs to Market“ von Dr. Lewis Fermaglich, FDA, und Dr. Diana Wetmore, Harrington Discovery Institute an.

Unsere erste Diskussionsrunde über das Thema „Potential Therapies for FOXG1 Syndrome“ (Potenzielle Therapien für das FOXG1 Syndrom) wurde von Dr. Yael Weiss, Dr. Antonello Mallamaci, Dr. Soo Lee and Dr. Sylvain Lengacher gehalten. Die wichtigsten Erkenntnisse sind:

1. Quer durch das Spektrum der FOXG1 Mutationen können wir verschiedene Auswirkungen auf den Protein-Level, Astro-Entstehung (astrogenesis) und andere Aktivitäten im Gehirn erkennen. Dies muss nicht zu verschiedenen Therapien pro Mutation führen, aber es könnte Einfluss auf unterschiedliche Dosierungen und kombinierbare Vorgehensweisen haben.

2. Die ideale Therapie wäre, Mutationsdefekte zu bearbeiten, aber da die Off-TargetEffekte immer noch Besorgnis erregend sind (unsere Kinder bekommen z. Bsp. durch die Behandlung Gehirntumore), könnten Mikro-RNA ́s ein Weg sein, das FOXG1 Protein und andere Level im Gehirn zu modelieren. Wir sehen, dass Experimente erfolgversprechend sind, in denen die MikroRNA ́s die FOXG1 Protein-Level ansteigen lassen.

3. Wir können ebenfalls erkennen, dass eine FOXG1 Überexpression einen Phänotyp des FOXG1 Syndroms verursachen kann, dies wird untersucht, um uns beim Verständnis der Dosierung zu helfen.

4. Gliazellen und Gehirnmetabolismus sind innovative Zielscheiben für FOXG1 Syndrome. Präklinische Daten belegen, dass siRNA-vermittelte Runter-Regulierung von FOXG1 in Astrozyten den Gehirn-Energie-Metabolismus dramatisch beeinträchtigen und kleine Moleküle GP-57 als Medikamente dienen könnten, um dies zu bewerkstelligen.

5. Um FOXG1 Protein-Levels nicht zu überaktivieren und noch mehr Schaden anzurichten, kann eine kombinierte Einstellung wichtig sein. Es könnte sein, dass wir Neuronen und Astrozyten stimulieren müssen, aber wenn ein Zelltyp stimuliert wird, könnte das eine Auswirkung auf einen anderen Zelltyp haben, dem wiederum entgegengewirkt werden müsste.

Dr. Soo-Kyung Lee, Dr. David Bedwell und Dr. Chris Ahern präsentierten unser letztes Forum „Potential Therapies for Nonsense Mutations“ (Potenzielle Therapien für Nonsense Mutationen). 30% unserer Kinder haben Nonsense Mutationen und es ist extrem interessant, dass wir zwei potenzielle vielversprechende Therapien in Aussicht haben.

1. Die erste mögliche Therapie besteht aus so genannten “Readthrough” (durchlesen) Wirkstoff, erhöht die Proteinproduktion von FoxG1. Zur Zeit erproben wir diese Wirkstoffe an HEK Linien (Nierenzellen) und SH-SY5Y Zellen Neuroplastomazellen. Erfolgversprechende Wirkstoffe werden weiter in Stammzellen und Mausmodellen angewendet. Ein wichtiger Aspekt dieser Forschung ist die Dosis, die wir damit erreichen können für jede Mutation. Dafür braucht man die Information wieviel FoxG1 wird benötigt? An dieser essentiellen Frage wird momentan von den Wissenschaftlern nach der Antwort gesucht.

2. Die zweite mögliche Therapie beinhaltet die Reparatur vorn „Stop-Codons“, in dem eine tRNA Gen-Therapie genutzt wird. In dem Fall würde die tRNA Sequenz verändert werden um „Stop-Codons“ zu unterdrücken. Was wir in Erfahrung bringen konnten ist, dass wenn die Reparatur robust ist, 40-80% der Wildtyp- Expression erreicht werden können, was viel höher ist als ein “Readthrough” Wirkstoff je erreichen könnte. Obwohl dies vielversprechend klingt, müssen noch alle Aspekte, wie z. Bsp. das Verständnis ob tRNAs andere ungewollte Nebenwirkungen hat, getestet werden.

3. Das Ziel könnte wiederum kombinierbar sein – die Verwendung von tRNA und Schichtung auf Nonsense-Verbindungen für den effektivsten Ansatz für unsere Kinder, die von Nonsense-Mutationen betroffen sind.

Häufigkeit der Unterdrückung von Nonsense-Codons erhöhen.

Wir haben keine Zeit darauf verwendet über Gen-Therapien und Anti-Sense-Therapien für FOXG1 Syndrome zu sprechen. Diese sind in der ersten Phase und es gibt noch nicht genug Datenmaterial, über die man sprechen könnte. Wir hoffen, bei unserer nächsten Konferenz im Jahr 2021 ein solides Forum zu diesem Thema anbieten zu können.

Tag 2 endete mit zwei erfolgreichen und informativen Stunden in verschiedenen Breakout-Räumen mit Wissenschaftlern, Eltern und Pflegern. Der Austausch hätte noch stundenlang fortgeführt werden können und wir freuen uns darauf, noch weitere solche Diskussionen führen zu können.

In der Zwischenzeit werden wir alle Updates in diesem Blog und auf unserer FOXG1 Research Facebook Seite teilen.

Zu guter Letzt: 

Keine dieser Anstregungen ein Medikament zu finden, wäre ohne Spenden möglich. 80% unserer Arbeit beruht auf privaten Spenden und beinahe 100% der Spenden gehen in die Forschung. Bitte klicken Sie hier um zur Erforschung eines Medikaments für das FOXG1 Syndrom für eine bessere Zukunft unserer Kinder zu spenden. Vielen Dank! 

- Tina Kouemo-Burri 

Uma recapitulação do “FOXG1 Science Symposium 2020”

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Nos dias 17 e 18 de agosto, realizamos o “FOXG1 Science Symposium 2020” como um evento virtual, e não na Universidade de Buffalo, conforme planejado originalmente.  Enquanto perdemos a chance de nos reunirmos pessoalmente, o lado positivo foi um público que superou nossas expectativas, com mais de 300 participantes.

Foi um evento verdadeiramente notável, com informações novas e ricas, assim como um consórcio crescente de cientistas, executivos da indústria, cuidadores e mais, todos focados no caminho em direção a terapias para a síndrome FOXG1.

Muito do conteúdo, incluindo sessões de perguntas e respostas, está disponível para assistir aqui. Observe que extraímos a maioria das apresentações devido a informações confidenciais ainda não publicadas.

Dia um: 

Comecei o primeiro dia com uma visão geral do objetivo singular da FOXG1 Research Foundation: encontrar uma cura para a síndrome FOXG1 para todas as crianças afetadas em todo o mundo. Percorremos um longo caminho desde que começamos em setembro de 2017!

Clique no meu Bem-vindo para ver uma visão geral de nossa estratégia e pesquisa.

Temos orgulho de aprender com os melhores líderes de grupos de doenças raras.  Clique na palestra do primeiro dia para assistir à apresentação do Dr. Art Beaudet sobre o caminho percorrido para encontrar a cura para a síndrome de Angelmans.

Nosso primeiro painel, Fenótipos clínicos da síndrome FOXG1, compartilhou dados pré-publicados do Registro de Pacientes FOXG1 que tem como objetivo compreender o espectro de fenótipos (sintomas) FOXG1 que as crianças experimentam.  Vemos sintomas ligeiramente diferentes dependendo da mutação genética específica do FOXG1 (deleção, missense, etc).  Os pais neste painel falaram sobre sintomas clínicos, alterações de desenvolvimento e problemas comportamentais que seus filhos estão enfrentando.  Enviamos um artigo com essas informações para publicação em periódicos científicos intitulado “Expandindo as correlações genótipo-fenótipo na síndrome FOXG1 resultante de um registro de pacientes”.

Os seguintes clínicos e cientistas líderes contribuíram para este estudo:

 Elise Brimble, MS

 Kathryn G. Reyes, BS

 Orrin Devinsky, MD

 Maura Ruzhnikov, MD

 Xilma Ortiz-Gonzalez, MD

 Ingrid Scheffer, MBBS, PhD

 Nadia Bahi-Buisson, MD, PhD

Heather Olsen, MD, MSNext, ouvimos do Dr. Soo-Kyung Lee, Dr. John Mason, Dr. Michael C. Yu e Dr. Priya Banerjee no painel Biologia Básica FOXG1.  Ouvimos que existe a expressão do gene FOXG1 em diferentes tipos de células no cérebro, e que o mesmo é presente na maioria dos animais (a maioria deles têm uma sequência do gene FOXG1 semelhante à dos humanos), portanto sabemos que podemos usar modelos animais como uma plataforma para estudar a biologia do FOXG1.

Os palestrantes discutiram a separação de fases de proteína arginina e líquido-líquido como novas maneiras de entender a biologia do gene FOXG1 a fim de desenvolver tratamentos.  Esses tratamentos podem ajudar a controlar a função da proteína produzida pelo FOXG1.

Em seguida, mergulhamos no painel sobre Modelagem Celular FOXG1 e ouvimos o Dr. Robin Kleiman, Dr. Flora Vaccarino, Dr. Alysson Muotri e Dr. Aparna Bhaduri.  Houve três conclusões principais deste painel:

1. O nível da dose de FOXG1 é fundamental, com evidências claras de que diferentes genes são regulados em diferentes doses. Isso pode ajudar a compreender melhor o desfecho fenotípico variável entre os pacientes.

2. O modelo  organóide de paciente está em andamento e promete revelar insights interessantes sobre a biologia específica de cada paciente e permitir a triagem de drogas.

3. Embora os organóides sejam um grande recurso para modelar o cérebro humano, é importante avaliar cuidadosamente a saúde e o status de diferenciação dos tipos de células de interesse em evolução e garantir que haja uma representação saudável do que estamos tentando modelar.

A Dra. Jessica Mariani substituiu a Dra. Vaccarino na discussão de perguntas e respostas, que você pode assistir aqui.

Nosso último painel do primeiro dia, Modelagem Animal FOXG1, apresentou o Dr. Rodney Samaco, Dr. Jae Lee, Dr. Goichi Miyoshi e Dr. Corinne Houart.  Dados iniciais foram compartilhados dos seis modelos de camundongos heterozigotos em desenvolvimento e de nossos modelos de peixe-zebra heterozigotos.  A conclusão mais importante foi o estabelecimento inicial de um fenótipo claro (sintomas) desses modelos em comparação com o controle. Isso é pertinente porque mostra que esses animais serão excelentes modelos para testes de drogas. Esta é a primeira etapa do teste com drogas, sem um modelo correto não seremos capazes de rastrear nada.  Também aprendemos que podemos ter como alvo tanto o gene FOXG1 diretamente, quanto fatores como desequilíbrio neuronal excitatório/inibitório.  Isso é importante porque oferece várias maneiras de resgatar os sintomas de nossos filhos.

 Dia dois:

Quando iniciamos a FOXG1 Research Foundation, não havia nenhum esforço concentrado para investir em pesquisa translacional para a síndrome FOXG1.  Todas as pesquisas até então se concentraram no papel do gene FOXG1 no desenvolvimento geral do cérebro.  Como uma fundação, é muito importante permanecermos colaborativos. O Dr. Soo Kyung-Lee e a Dra. Jae Lee fazem parte da nossa família FOXG1 e somos abençoados por eles continuarem a se envolver profundamente com todos os cientistas e compartilhar seus trabalhos pré-publicados.

Hoje, estamos nos aproximando de uma cura.  Nos próximos dois anos, estaremos testando drogas, terapias genéticas, terapias antisense e muito mais.  Algo que se tornou evidente é quão complexo é o gene FOXG1, mesmo sendo um gene tão pequeno, e quão importante é entender a biologia do FOXG1 em nível molecular e celular.

Essa compreensão da biologia FOXG1 levará a invenções e ideias.

Nossa presidente e cofundadora Nicole Johnson deu início ao segundo dia com uma história pessoal sobre sua filha Josie e, em seguida, definiu o foco do dia na ciência translacional.

Nossa sessão plenária de abertura foi centrada no processo de desenvolvimento de medicamentos para doenças raras.  Queremos evitar o “vale da morte”, onde as ideias acadêmicas ficam presas e nunca chegam ao mercado.  Felizmente, a Lei das Doenças Órfãs americana continua a apoiar o desenvolvimento de medicamentos para doenças raras.  Estamos entusiasmados com o apoio do FDA ao nosso trabalho.

Assista às apresentações plenárias sobre Como levar medicamentos órfãos ao mercado do Dr. Lewis Fermaglich do FDA e da Dra. Diana Wetmore do Harrington Discovery Institute.

Nosso primeiro painel sobre terapias potenciais para a síndrome FOXG1 apresentou o Dr. Yael Weiss, o Dr. Antonello Mallamaci, o Dr. Soo Lee e o Dr. Sylvain Lengacher.  Os principais pontos são:

1. Em todo o espectro de mutações FOXG1, estamos vendo diferentes impactos no nível de proteína, astrogênese e outras atividades no cérebro.  Isso não precisa levar a diferentes tipos de terapia por mutação, mas pode levar a diferentes níveis de dosagem e abordagens combinatórias.

2. A terapia ideal seria a edição genética dos defeitos de mutação, mas, uma vez que os efeitos fora do alvo ainda são uma grande preocupação (nossas crianças desenvolvendo câncer no cérebro por um tratamento, por exemplo), os microRNAs poderiam ser uma forma de modular a proteína FOXG1 e  outros níveis no cérebro.  Estamos vendo sucesso em experimentos em que os microRNAs estão aumentando os níveis da proteína FOXG1.

3. Também vemos que a superexpressão de FOXG1 pode causar um fenótipo de síndrome FOXG1 e isso está sendo estudado para nos ajudar a compreender a dosagem.

4. As células da glia e o metabolismo cerebral são alvos inovadores para a síndrome FOXG1.  Dados pré-clínicos mostram que a regulação inibitória mediada por siRNA do FOXG1 em astrócitos afeta dramaticamente o metabolismo energético do cérebro, e a pequena molécula GP-57 pode ser a droga que usamos para fazer isso.

5. Para não hiper ativar os níveis da proteína FOXG1 e causar mais danos, uma abordagem combinatória pode ser muito importante.  Podemos precisar estimular neurônios e astrócitos, mas ao estimular um tipo de célula poderíamos ter um impacto sobre outra que precisaria ser neutralizado.

O Dr. Soo-Kyung Lee, o Dr. David Bedwell e o Dr. Chris Ahern falaram em nosso último painel, Terapias Potenciais para Mutações Nonsense.  30% de nossos filhos têm mutações nonsense e é extremamente emocionante que tenhamos duas terapias com forte potencial no horizonte.

1. A primeira são compostos de leitura contínua que aumentam a frequência de supressão do códon nonsense.  Atualmente, estamos testando esta biblioteca em células repórter FOXG1 HEK293 (células renais) e SH-SY5Y (células de neuroblastoma).  Achados bem sucedidos serão testados em células-tronco nonsense derivadas de pacientes em modelos de camundongos.  Um aspecto importante desta pesquisa é a porcentagem de supressão que podemos obter por mutação.  Para isso, precisamos saber quanta proteína FOXG1 é suficiente.  Esta é uma questão em que nossos pesquisadores de ciência básica estão trabalhando.

2. A segunda terapia potencial envolve o reparo de códons de parada usando terapia gênica de tRNA.  Aqui, mudaríamos a sequência de tRNA para suprimir os códons de parada.  O que aprendemos é que, se o reparo for robusto, 40-80% da expressão do tipo selvagem pode ser obtida, o que é muito maior do que um composto de leitura poderia atingir. Embora isso seja emocionante, ainda precisamos testar todos os aspectos, como entender se o tRNA causa outros efeitos indesejados.

3. O objetivo pode ser novamente combinacional - usando tRNA e camadas de compostos nonsense para a abordagem mais eficaz para nossas crianças com mutações nonsense.

Não perdemos tempo discutindo os esforços da terapia genética e da terapia antisense para a síndrome FOXG1. Esses estão nas fases preliminares e não há dados suficientes para compartilhar.  Em nossa próxima conferência em 2021, esperamos ter um painel robusto sobre essas abordagens terapêuticas.

O segundo dia terminou com duas horas de sala de discussão envolventes para cientistas, pais e responsáveis.  As conversas poderiam ter durado muitas horas e estamos ansiosos para proporcionar mais desse tipo de discussão.

Enquanto isso, estaremos compartilhando atualizações aqui neste blog e em nossa página FOXG1 Research no Facebook.

Por último, nenhum trabalho deste tipo para encontrar a cura seria possível sem doações. 80% do nosso trabalho foi financiado por doações pessoais e quase 100% das doações vão para pesquisa. Clique aqui para doar e encontrar a cura para a síndrome FOXG1!

- Letícia Piccoli Tergolina

El Simposio de ciencia FOXG1 2020

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El 17 y 18 de agosto celebramos el Simposio de ciencia FOXG1 2020 como un evento virtual en lugar de en la Universidad de Buffalo como se planeó originalmente. Si bien perdimos la oportunidad de reunirnos en persona, el lado positivo fue una audiencia que superó con creces nuestras expectativas con más de 300 asistentes.

Fue un evento verdaderamente notable, con datos nuevos y fructíferos y un consorcio creciente de científicos, ejecutivos de la industria, cuidadores y más, todos enfocados en el camino hacia las terapias modificadoras de la enfermedad para el síndrome FOXG1.

Gran parte del contenido, incluidas las sesiones de preguntas y respuestas, está disponible para que lo puedan ver en el sitio de la Fundación FOXG1 Research Foundation (en idioma inglés). Tenga en cuenta que extrajimos la mayoría de las presentaciones debido a datos confidenciales no publicados.

PRIMER DIA

Comencé el primer día con una descripción general del objetivo singular de la Fundación FOXG1 Research Foundation: encontrar una cura para el síndrome FOXG1 para todos los niños afectados a nivel mundial. ¡Hemos recorrido un largo camino desde que comenzamos en septiembre de 2017!

Haga clic en mi bienvenida para ver una descripción general de nuestra estrategia e investigación y nuestro nuevo estudio de historia natural de aprendizaje automático. (Disponible en el sitio de la Fundación FOXG1 Research Foundation - en idioma inglés)

Nos enorgullecemos de aprender de los mejores líderes de grupos de enfermedades raras. Haga clic en el Keynote del primer día para ver la presentación del Dr. Art Beaudet sobre el camino que se tomó para encontrar una cura para el síndrome de Angelmans. (Disponible en el sitio de la Fundación FOXG1 Research Foundation - en idioma inglés)

Nuestro primer panel, Fenotipos clínicos del síndrome FOXG1, compartió datos pre publicados del Registro de pacientes de FOXG1 que se centra en comprender el espectro de fenotipos (síntomas) de FOXG1 que experimentan los niños. Vemos síntomas ligeramente diferentes según la mutación genética específica de FOXG1 (deleción, sentido erróneo, etc.). Los padres de este panel hablaron sobre los síntomas médicos, los síntomas del desarrollo y los problemas de comportamiento que enfrentan sus hijos. Hemos enviado un artículo con esta información para su publicación en revistas científicas titulado "Expandiendo las correlaciones genotipo-fenotipo en el síndrome FOXG1 como resultado de un registro de pacientes".

Los siguientes médicos y científicos destacados han contribuido a este estudio: Elise Brimble, MS, Kathryn G Reyes, BS, Orrin Devinsky, MD, Maura Ruzhnikov, MD, Xilma Ortiz-Gonzalez, MD, Ingrid Scheffer, MBBS, PhD, Nadia Bahi- Buisson, MD, PhD, Heather Olsen, MD, MS

También escuchamos a tres padres diferentes de FOXG1 increíbles cuyos hijos representan un espectro de fenotipos de FOXG1. Greg Wells, Laura Patterson y Stefani Miles compartieron cada uno una presentación dándonos la bienvenida a la vida de sus hijos. Realmente no hay mayor recurso para comprender este síndrome que los propios niños. Todos estábamos muy emocionados de conocer a Ali, Emma, Bo y Caleb.

A continuación, escuchamos al Dr. Soo-Kyung Lee, el Dr. John Mason, el Dr. Michael C. Yu y la Dra. Priya Banerjee en el panel de Biología Básica de FOXG1. Escuchamos que el gen FOXG1 se expresa en diferentes tipos de células en el cerebro y que el gen se conserva en la mayoría de los animales (la mayoría de los animales tienen una secuencia del gen FOXG1 similar a la de los humanos), por lo que sabemos que podemos usar modelos animales como plataforma para estudiar Biología FOXG1.

Los oradores discutieron la metilación de proteínas y arginina y la separación de fases líquido-líquido como formas novedosas de comprender la biología del gen FOXG1 para desarrollar tratamientos. Estos tratamientos pueden ayudar a controlar la función de la proteína FOXG1.

Luego nos sumergimos en el panel sobre el modelado celular FOXG1 y escuchamos al Dr. Robin Kleiman, la Dra. Flora Vaccarino, la Dra. Alysson Muotri y la Dra. Aparna Bhaduri.

Hubo tres conclusiones principales de este panel:

1. El nivel de dosificación de FOXG1 es crítico con una clara evidencia de que diferentes genes están regulados a diferentes dosis. Esto puede ayudar a comprender mejor el resultado fenotípico variable en los pacientes.

2. El modelado de organoides de pacientes está en marcha y promete revelar conocimientos interesantes sobre la biología específica del paciente y permitir la detección de fármacos.

3. Si bien los organoides son un gran recurso para modelar el cerebro humano, es importante evaluar cuidadosamente el estado de salud y diferenciación de los tipos de células de interés en el futuro y asegurarse de que haya una representación saludable de lo que estamos tratando de modelar.

La Dra. Jessica Mariani reemplazó a la Dra. Vaccarino para la discusión de preguntas y respuestas (Disponible en el sitio de la Fundación FOXG1 Research Foundation - en idioma inglés)

¡Nuestro último panel del Día Uno define una verdadera “conferencia global” con científicos desde Tokio hasta Texas! El modelado de animales FOXG1 contó con el Dr. Rodney Samaco, el Dr. Jae Lee, el Dr. Goichi Miyoshi y la Dra. Corinne Houart.

Se compartieron los primeros datos de los seis modelos de ratones heterocigotos que se están desarrollando y nuestros modelos de pez cebra heterocigotos. La conclusión más importante fueron los datos iniciales que establecían un fenotipo (síntomas) claro de estos modelos frente al control. Esto es importante ya que muestra que estos animales serán

excelentes modelos para las pruebas de drogas. Este es el primer paso en las pruebas de drogas, sin un modelo correcto no podremos detectar nada. También aprendimos que podemos apuntar tanto al gen FOXG1 directamente como a factores como el desequilibrio neuronal excitador / inhibitorio. Esto es importante ya que brinda múltiples formas de rescatar los síntomas de nuestros hijos.

Cuando comenzamos la Fundación de Investigación FOXG1, no había ningún esfuerzo concertado para invertir en investigación traslacional para el síndrome FOXG1. En ese momento, la investigación se había centrado en el papel de los genes FOXG1 en el desarrollo general del cerebro. Como fundación, es muy importante que sigamos colaborando. El Dr. Soo Kyung-Lee y el Dr. Jae Lee son parte de nuestra familia FOXG1 y tenemos la bendición de que continúen comprometiéndose profundamente con todos los científicos y compartan su trabajo previamente publicado.

Hoy nos acercamos a una cura. Durante los próximos dos años analizaremos medicamentos, terapias genéticas, terapias antisentido y más. Una cosa que se ha hecho evidente es cuán complejo es el gen FOXG1, a pesar de que es un gen tan pequeño, y cuán importante es comprender la biología de FOXG1 a nivel molecular y celular.

Esta comprensión de la biología FOXG1 conducirá a inventos e ideas.

SEGUNDO DIA

Nuestra presidenta y cofundadora Nicole Johnson inició el segundo día con una historia personal sobre su hija, Josie, y luego estableció el enfoque del día en la ciencia traslacional.

La sesión plenaria de apertura del segundo día se centró en el proceso de desarrollo de fármacos para enfermedades raras. Queremos evitar el “valle de la muerte”, donde las ideas académicas se atascan y nunca llegan al mercado. Afortunadamente, la Ley de Enfermedades Huérfanas sigue apoyando el desarrollo de medicamentos para enfermedades raras. Estamos encantados de que la FDA apoye tanto nuestro trabajo.

Vea las presentaciones sobre cómo llevar medicamentos huérfanos al mercado del Dr. Lewis Fermaglich de la FDA y la Dra. Diana Wetmore del Harrington Discovery Institute. (Disponible en el sitio de la Fundación FOXG1 Research Foundation - en idioma inglés)

Nuestro primer panel sobre terapias potenciales para el síndrome FOXG1 contó con el Dr. Yael Weiss, el Dr. Antonello Mallamaci, el Dr. Soo Lee y el Dr. Sylvain Lengacher. Los puntos clave son:

1. En todo el espectro de mutaciones FOXG1, estamos viendo diferentes impactos en el nivel de proteínas, astrogénesis y otras actividades en el cerebro. No es necesario que esto conduzca a diferentes terapias por mutación, pero podría conducir a diferentes niveles de dosificación y enfoques combinatorios.

2. La terapia ideal sería editar los defectos de mutación de genes, pero, dado que los efectos fuera del objetivo siguen siendo una preocupación demasiado alta (nuestros hijos desarrollan cáncer de cerebro a partir de un tratamiento, por ejemplo), los micro ARN podrían ser una forma de modular FOXG1 proteínas y otros niveles en el cerebro. Estamos viendo éxitos en los experimentos de que los microARN están aumentando los niveles de proteína FOXG1.

3. También vemos que la sobreexpresión de FOXG1 puede causar un fenotipo de síndrome FOXG1 y esto se está estudiando para ayudarnos a comprender la dosis.

4. Las células gliales y el metabolismo cerebral son objetivos innovadores para el síndrome FOXG1. Los datos preclínicos muestran que la regulación negativa de FOXG1 mediada por ARNip en los astrocitos afecta drásticamente el metabolismo energético del cerebro y la GP-57 de molécula pequeña podría ser un fármaco que utilizamos para lograr esto.

5. Para no sobreactivar los niveles de proteína FOXG1 y causar más daño, un enfoque combinatorio puede ser muy importante. Es posible que necesitemos estimular neuronas y astrocitos, pero al estimular un tipo de célula podríamos tener un impacto en otro que tendría que ser contrarrestado.

Como se señaló, eliminamos las presentaciones de los videos, pero las discusiones del panel y las preguntas y respuestas con los asistentes están disponibles para ver en el sitio de la Fundación FOXG1 Research Foundation - en idioma inglés.

El Dr. Soo-Kyung Lee permaneció en línea para moderar el panel final del simposio con el Dr. David Bedwell y el Dr. Chris Ahern titulado: Terapias potenciales para mutaciones sin sentido. El 30% de nuestros niños tienen mutaciones sin sentido y es extremadamente emocionante que tengamos dos terapias potenciales fuertes en el horizonte.

1. Los primeros son compuestos de lectura continua que aumentan la frecuencia de supresión de codones sin sentido. Actualmente estamos analizando esta biblioteca en células informadoras FOXG1 HEK293 (células renales) y SH-SY5Y (células de neuroblastoma). Los hallazgos exitosos se probarán más a fondo en modelos de ratones y células madre sin sentido derivadas de pacientes. Un aspecto importante de esta investigación es el porcentaje de supresión que podemos obtener por mutación. Para ello, necesitamos información sobre cuánta proteína FOXG1 es suficiente. Esta es una cuestión en la que están trabajando nuestros investigadores de ciencias básicas.

2. La segunda terapia potencial implica la reparación de codones de terminación utilizando terapia génica de ARNt. Aquí, cambiaríamos la secuencia de tRNA para suprimir los codones de parada. Lo que hemos aprendido es que si la reparación es sólida, se puede obtener del 40% al 80% de la expresión de tipo salvaje, que es mucho más alta de lo que podría lograr un compuesto de lectura completa. Si bien esto es emocionante, aún necesitamos probar todos los aspectos, como comprender si el ARNt causa otros efectos no deseados.

3. El objetivo puede volver a ser combinacional: usar ARNt y capas de compuestos sin sentido para lograr el enfoque más eficaz para nuestros niños con mutaciones sin sentido.

No dedicamos tiempo a discutir la terapia génica y los esfuerzos de la terapia antisentido para el síndrome FOXG1. Se encuentran en las fases preliminares y no hay suficientes datos para compartir. En nuestra próxima conferencia en 2021, planeamos tener un panel sólido sobre estos enfoques terapéuticos.

El segundo día incluyó dos horas de atractivas salas de reuniones para científicos, padres y cuidadores. Las conversaciones podrían haber durado horas y esperamos poder albergar más de este tipo de discusiones.

Mientras tanto, compartiremos actualizaciones aquí en este blog y en nuestra página de Facebook de FOXG1 Research

Por último, nada de este trabajo para encontrar una cura sería posible sin donaciones. El 80% de nuestro trabajo ha sido financiado por donaciones personales y casi el 100% de las donaciones se destinan a la investigación.

En el sitio de la Fundación FOXG1 Research Foundation encontrarán el link para poder hacer donaciones y así contribuir a encontrar una cura para el síndrome FOXG1! Todos estamos juntos en este camino emocionante hacia una cura.

Escrito por Nasha Fitter, directora ejecutiva, cofundadora y madre de Amara de la Fundación de Investigación FOXG1

- MAGDALENA LABBE