Les 17 et 18 août, nous avons organisé le Symposium scientifique FOXG1 2020 en tant qu'événement virtuel plutôt qu'à l'Université de Buffalo comme initialement prévu. La déception de ne pas pouvoir nous rencontrer en personne fut de courte durée lorsqu’on a constaté que le public dépassait de loin nos attentes avec plus de 300 participants.

Ce fut un événement vraiment remarquable, avec des données nouvelles et riches et un consortium croissant de scientifiques, de dirigeants de l'industrie, de soignants, et autres.

Nous étions tous focalisés sur les thérapies à développer pour les personnes affectées par le syndrome FOXG1.

Une grande partie du contenu, y compris les séances de questions-réponses, est disponible en ligne (en anglais). Veuillez prendre note que nous avons extrait la plupart des présentations des scientifiques en raison de données sensibles non publiées.

J'ai démarré la première journée avec un aperçu de l'objectif de la Fondation FOXG1 Research: soit celui de trouver un remède pour le syndrome FOXG1 pour tous les enfants affectés dans le monde. Nous avons parcouru un long chemin depuis nos débuts en septembre 2017.

Nous sommes fiers de pouvoir beaucoup apprendre des leaders mondiaux spécialisés dans les maladies rares et le Dr Art Beaudet est intervenu en tout début de conférence pour parler du chemin parcouru pour trouver un remède au syndrome d'Angelmans.

Notre premier panel, dédié aux Phénotypes Cliniques du Syndrome FOXG1, a partagé des données prépubliées du registre des patients FOXG1 qui se concentrent sur la compréhension du spectre des phénotypes FOXG1 (symptômes) que les enfants ressentent. Nous constatons des symptômes légèrement différents selon la mutation génétique spécifique FOXG1 (délétion, faux-sens, etc.). Les parents de ce panel ont parlé des symptômes médicaux, des symptômes liés au développement et des problèmes de comportement auxquels leurs enfants sont confrontés. Nous avons soumis un article contenant ces informations pour publication dans des revues scientifiques intitulé «Expansion des corrélations génotype-phénotype dans le syndrome FOXG1 résultant d'un registre de patients».

Les principaux cliniciens et scientifiques suivants ont contribué à cette étude:

Elise Brimble, MS

Kathryn G Reyes, BS

Orrin Devinsky, MD

Maura Ruzhnikov, MD

Xilma Ortiz-Gonzalez, MD

Ingrid Scheffer, MBBS, PhD

Nadia Bahi-Buisson, MD, PhD

Heather Olsen, MD, MS

Ensuite, nous avons entendu le Dr Soo-Kyung Lee, le Dr John Mason, le Dr Michael C. Yu et le Dr Priya Banerjee sur le thème de la Biologie de Base FOXG1. Ils ont parlé du fait que le gène FOXG1 est exprimé dans différents types de cellules du cerveau et que le gène est conservé chez la plupart des animaux (la plupart des animaux ont une séquence du gène FOXG1 similaire à celle des humains), nous savons donc que nous pouvons utiliser des modèles animaux comme plate-forme pour étudier la biologie FOXG1.

Les orateurs ont discuté de la méthylation de la protéine arginine ainsi que de la séparation de phase liquide-liquide comme de nouvelles façons de comprendre la biologie du gène FOXG1 afin de développer des traitements. Ces traitements peuvent aider à contrôler la fonction de la protéine FOXG1.

Nous avons ensuite plongé dans le panel sur la modélisation cellulaire FOXG1 et entendu le Dr Robin Kleiman, le Dr Flora Vaccarino, le Dr Alysson Muotri et le Dr Aparna Bhaduri. Il y avait trois principaux points à retenir de ce panel:

1. Le niveau de dosage de FOXG1 est critique avec des preuves claires de la régulation de différents gènes à différentes doses. Cela peut aider à mieux comprendre le résultat phénotypique variable chez les patients.

2. La modélisation des organoïdes des patients est en cours et promet de révéler des informations intéressantes sur la biologie spécifique au patient et de permettre le dépistage des médicaments.

3. Bien que les organoïdes soient une excellente ressource pour modéliser le cerveau humain, il est important d'évaluer soigneusement l'état de santé et de différenciation des types de cellules qui nous intéressent et de s'assurer qu'il existe une représentation saine de ce que nous essayons de modéliser

Le Dr Jessica Mariani a remplacé le Dr Vaccarino pour la discussion de questions-réponses, que vous pouvez regarder ici.

Notre dernier panel du premier jour, La Modélisation FOXG1 sur les Animaux, comprenait le Dr Rodney Samaco, le Dr Jae Lee, le Dr Goichi Miyoshi et le Dr Corinne Houart. Ils ont évoqué les premières données obtenues à partir des six modèles de souris hétérozygotes en cours de développement ainsi que de nos modèles de poissons zèbres hétérozygotes. La chose la plus importante à retenir est la suivante:

• Les premiers résultats démontrent qu’on arrive à obtenir un phénotype clair (soit des symptômes précis) à partir de ces modèles affectés par FOXG1 par rapport au modèle témoin. 

Ceci est important car cela montre que ces animaux seront d'excellents modèles pour le dépistage des drogues. C'est la première étape du dépistage des drogues, sans un modèle correct, nous ne pourrons pas faire de dépistage. Nous avons également appris que nous pouvons cibler à la fois le gène FOXG1 directement, ainsi que d’autres facteurs tels que le déséquilibre neuronal excitateur / inhibiteur. Ceci est important car cela nous offres plusieurs chemins à suivre pour un jour avoir un effet réparateur sur les symptômes de nos enfants.

Deuxième jour :

Lorsque nous avons lancé la Fondation de recherche FOXG1, nous ne nous étion spas penché sur la recherche translationnelle sur  le syndrome FOXG1. Toutes les recherches à ce moment-là se sont concentrées sur le rôle du gène FOXG1 dans le développement global du cerveau. En tant que fondation, il est très important que nous restions collaboratifs. Le Dr Soo Kyung-Lee et le Dr Jae Lee font partie de notre famille FOXG1 et nous sommes heureux qu'ils continuent à s'engager profondément avec tous les scientifiques et à partager leurs travaux pré-publiés.

Aujourd'hui, nous nous rapprochons d'un traitement. Au cours des deux prochaines années, nous examinerons des médicaments, des thérapies géniques, des thérapies antisens et plus encore. Une chose qui a été rendue évidente est la complexité du gène FOXG1, même s'il s'agit d'un gène tout petit, et à quel point il est important de comprendre la biologie de FOXG1 au niveau moléculaire et cellulaire.

Cette compréhension de la biologie FOXG1 conduira à des inventions et des idées.

Notre présidente et cofondatrice, Nicole Johnson, a lancé la deuxième journée avec une histoire personnelle sur sa fille Josie, puis a mis l'accent sur la science translationnelle.

Notre séance plénière d'ouverture était centrée sur le processus de développement de médicaments pour les maladies rares. Nous voulons éviter la «vallée de la mort», où les idées académiques restent bloquées et ne parviennent jamais sur le marché. Heureusement, la loi sur les maladies orphelines continue de soutenir le développement de médicaments contre les maladies rares. Nous sommes ravis que la FDA  soutienne notre travail.

Regardez les présentations en plénière Getting Orphan Drugs to Market du Dr Lewis Fermaglich de la FDA et du Dr Diana Wetmore du Harrington Discovery Institute.

Notre premier panel sur les thérapies potentielles pour le syndrome FOXG1 comprenait le Dr Yael Weiss, le Dr Antonello Mallamaci, le Dr Soo Lee et le Dr Sylvain Lengacher. Les principaux points à retenir sont:

1. À travers le spectre des mutations FOXG1, nous constatons différents impacts sur le niveau de protéines, l'astrogenèse et d'autres activités dans le cerveau. Cela n'a pas besoin de conduire à des thérapies différentes par mutation, mais cela pourrait conduire à différents niveaux de dosage et approches combinatoires.

2. La thérapie idéale serait de modifier le gène des défauts de mutation, mais, comme les effets hors cible sont encore trop préoccupants (nos enfants développant un cancer du cerveau à la suite d'un traitement, par exemple), les micro-ARN pourraient être un moyen de moduler la protéine FOXG1 et d'autres niveaux dans le cerveau. Nous constatons un succès dans les expériences selon lesquelles les microARN augmentent les niveaux de protéines FOXG1.

3. Nous voyons également que la surexpression de FOXG1 peut provoquer un phénotype de syndrome FOXG1 et ceci est à l'étude pour nous aider à comprendre le dosage.

4. Les cellules gliales et le métabolisme cérébral sont des cibles innovantes du syndrome FOXG1. Les données précliniques montrent que la régulation à la baisse médiée par l'ARNsi de FOXG1 dans les astrocytes affecte considérablement le métabolisme énergétique du cerveau et la petite molécule GP-57 pourrait être un médicament que nous utilisons pour y parvenir.

5. Afin de ne pas suractiver les niveaux de protéines FOXG1 et de causer plus de dommages, une approche combinatoire peut être très importante. Nous pouvons avoir besoin de stimuler les neurones et les astrocytes, mais en stimulant un type de cellule, nous pourrions avoir un impact sur un autre qui devrait être contré.

Le Dr Soo-Kyung Lee, le Dr David Bedwell et le Dr Chris Ahern ont pris la parole lors de notre dernier panel, Thérapies potentielles pour les mutations non-sens. 30% de nos enfants ont des mutations non-sens et il est extrêmement excitant que nous ayons deux thérapies à fort potentiel à l'horizon.

1. Les premiers sont des composés de lecture qui augmentent la fréquence de suppression des codons non-sens. Nous examinons actuellement cette bibliothèque sur des cellules rapporteurs FOXG1 HEK293 (cellules rénales) et SH-SY5Y (cellules de neuroblastome). Les réussites seront testées en amont dans des cellules souches non-sens dérivées de patients et des modèles de souris. Un aspect important de cette recherche est le pourcentage de suppression que nous pouvons obtenir par mutation. Pour cela, nous avons besoin d'informations sur la quantité de protéine FOXG1 suffisante. C'est une question sur laquelle travaillent nos chercheurs en sciences fondamentales.

2. La deuxième thérapie potentielle consiste à réparer les codons d'arrêt à l'aide de la thérapie génique ARNt. Ici, nous changerions la séquence d'ARNt pour supprimer les codons d'arrêt. Ce que nous avons appris, c'est que si la réparation est robuste, 40 à 80% de l'expression de type sauvage(9) peut être obtenue, ce qui est beaucoup plus élevé que ce qu'un composé de lecture peut réaliser. Bien que ce soit passionnant, nous devons encore tester tous les aspects pour comprendre si l'ARNt provoque d'autres effets indésirables.

3. L'objectif peut à nouveau être combinatoire - en utilisant à la fois l'ARNt et la superposition sur des composés non-sens pour l'approche la plus efficace pour nos enfants avec des mutations non-sens

Nous n'avons pas passé de temps à discuter des efforts de thérapie génique et de thérapie antisens pour le syndrome FOXG1. Celles-ci sont dans les phases préliminaires et il n'y a pas assez de données à partager. Lors de notre prochaine conférence en 2021, nous espérons disposer d'un panel solide sur ces approches thérapeutiques.

La deuxième journée s'est terminée par deux heures de réunion engageantes pour les scientifiques, les parents et les soignants. Les conversations auraient pu durer des heures et nous sommes impatients d’accueillir davantage de ces types de discussions.

En attendant, nous partagerons les mises à jour ici sur ce blog et sur notre page Facebook FOXG1 Research.

Enfin, aucun de ces travaux pour trouver un remède ne serait possible sans dons. 80% de nos travaux ont été financés par des dons personnels, et près de 100% des dons sont destinés à la recherche. Cliquez ici pour faire un don afin de trouver un remède contre le syndrome FOXG1!

- Christine Revkin