Een samenvatting van het FOXG1 Science Symposium 2020.

Op 17 en 18 augustus hielden we het FOXG1 Science Symposium 2020 als een virtueel evenement in plaats van op de Universiteit van Buffalo zoals oorspronkelijk gepland. Hoewel we het jammer vonden dat we niet persoonlijk samen konden komen, was het voordeel dat we een publiek hadden dat onze verwachtingen ver overtrof met meer dan 300 aanwezigen.

Het was een bijzonder event, met nieuwe en interessante data en een groeiend consortium van wetenschappers, leidinggevenden uit de industrie, zorgverleners en meer, allemaal gericht op het pad naar ziektemodificerende therapieën voor het FOXG1-syndroom.

Veel van de inhoud, inclusief vraag-en antwoord sessies, is hier te bekijken. Houd er rekening mee dat we de meeste presentaties van de wetenschappers niet kunnen laten zien vanwege gevoelige niet-gepubliceerde gegevens.

Nasha Fitter begon Dag Eén met een overzicht van het enige doel van The FOXG1 Research Foundation: een remedie vinden voor het FOXG1-syndroom voor alle getroffen kinderen wereldwijd. We hebben een lange weg afgelegd sinds we in september 2017 zijn begonnen!

Klik op mijn Welkom voor een overzicht van onze strategie en onderzoek.

We zijn er trots op te hebben geleerd van de beste communities voor zeldzame ziekten. Klik op de Day One Keynote om de presentatie van Dr. Art Beaudet te bekijken op de weg die is afgelegd om een ​​remedie te vinden voor het Angelmans-syndroom.

Ons eerste panel, Clinical FOXG1 Syndrome Phenotypes, deelde voorgepubliceerde gegevens van de FOXG1 Patient Registry die zich richt op het begrijpen van het spectrum van FOXG1-fenotypes (symptomen) die kinderen ervaren. We zien iets andere symptomen afhankelijk van de specifieke genetische FOXG1-mutatie (deletie, missense, enz.). Ouders in dit panel spraken over medische symptomen, ontwikkelingssymptomen en gedragsproblemen waarmee hun kinderen worden geconfronteerd. We hebben een wetenschappelijk artikel met deze informatie ingediend voor publicatie in wetenschappelijke tijdschriften met de titel "Uitbreiding van genotype-fenotype correlaties in FOXG1-syndroom resulterend uit een patiëntenregistratie."

De volgende vooraanstaande clinici en wetenschappers hebben bijgedragen aan deze studie:

Elise Brimble, MS

Kathryn G Reyes, BS

Orrin Devinsky, MD

Maura Ruzhnikov, MD

Xilma Ortiz-Gonzalez, MD

Ingrid Scheffer, MBBS, PhD

Nadia Bahi-Buisson, MD, PhD

Heather Olsen, MD, MS

Daarna was het de beurt aan Dr. Soo-Kyung Lee, Dr. John Mason, Dr. Michael C. Yu en Dr. Priya Banerjee tijdens het panel Basic FOXG1 Biology. We hoorden dat het FOXG1-gen tot expressie wordt gebracht in verschillende celtypen in de hersenen, en het gen is geconserveerd bij de meeste dieren (de meeste dieren hebben een vergelijkbaar FOXG1-gen als mensen), dus we weten dat we diermodellen kunnen gebruiken als een platform om het FOXG1-gen te bestuderen.

Sprekers bespraken Protein Arginine Methylation en Liquid-Liquid Phase Splitsing als nieuwe manieren om FOXG1-gen biologie te begrijpen om behandelingen te ontwikkelen. Deze behandelingen kunnen helpen om de FOXG1-eiwitfunctie te beheersen.

Vervolgens kwam het panel over FOXG1 Cellular Modeling, hier spraken Dr. Robin Kleiman, Dr. Flora Vaccarino, Dr. Alysson Muotri en Dr. Aparna Bhaduri. Er waren drie belangrijke aandachtspunten in dit panel:

1. Het niveau van de FOXG1-dosering is van cruciaal belang met duidelijk bewijs dat verschillende genen bij verschillende doses worden gereguleerd. Dit kan helpen om de variabele fenotypische uitkomst bij patiënten beter te begrijpen.

2. Er wordt momenteel gewerkt aan Patiënt-organoïde-modellering (het kweken van organen uit menselijk materiaal) en geeft hoopgevende inzichten in patiëntspecifieke biologie en maakt medicijn screening mogelijk.

3. Hoewel organoïden een uitstekende bron zijn voor het modelleren van het menselijk brein, is het belangrijk om de gezondheids- en differentiatie status van de celtypen van belang in de toekomst zorgvuldig te beoordelen en ervoor te zorgen dat er een gezonde weergave is van wat we proberen te modelleren.

Dr. Jessica Mariani verving Dr. Vaccarino voor de Q & A-discussie.

Ons laatste panel van dag één, FOXG1 Animal Modeling, bestond uit Dr. Rodney Samaco, Dr. Jae Lee, Dr. Goichi Miyoshi en Dr. Corinne Houart. De eerste gegevens werden gedeeld van de zes heterozygote muismodellen die werden ontwikkeld en onze heterozygote zebravis modellen. De belangrijkste uitkomsten waren de eerste gegevens die een duidelijk fenotype (symptomen) vaststelden uit deze modellen versus de controlegroep. Dit is belangrijk omdat het laat zien dat deze dieren uitstekende modellen zullen zijn voor het testen van geneesmiddelen. Dit is de eerste stap bij het testen van medicijnen, zonder een correct model zullen we geen medicijnen kunnen screenen. We hebben ook geleerd dat we zowel het FOXG1-gen direct kunnen aanpassen, bij bijvoorbeeld een remmende neuronale onbalans. Dit is belangrijk omdat het meerdere manieren biedt om symptomen van onze kinderen aan te pakken.

Dag twee:

Toen we de FOXG1 Research Foundation begonnen, was er geen translationeel onderzoek voor het FOXG1-syndroom. Al het onderzoek op dat moment was gericht op de rol van de FOXG1-genen in de algehele hersenontwikkeling. Als stichting is het enorm belangrijk dat we samenwerken, omdat het FOXG1 gen een klein gen betreft. Dr. Soo Kyung-Lee en Dr. Jae Lee maken deel uit van onze FOXG1-familie en we zijn gezegend dat ze wereldwijd samenwerken met alle wetenschappers en hun voorgepubliceerde werk delen.

Vandaag komen we dichter bij een genezing. De komende twee jaar zullen we medicijnen, gentherapieën, antisense-therapieën en meer screenen. Eén ding dat duidelijk is, is hoe complex het FOXG1-gen is. Het is een klein gen, maar enorm belangrijk om de biologie van FOXG1 op moleculair en cellulair niveau te begrijpen.

Dit begrip van FOXG1-biologie zal leiden tot uitvindingen en ideeën voor therapieën.

Onze president en medeoprichter Nicole Johnson begon Dag Twee met een persoonlijk verhaal over haar dochter Josie en richtte vervolgens de focus van de dag op translationele wetenschap.

Onze plenaire openingssessie was gericht op het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen voor zeldzame ziekten. We willen de 'vallei des doods' vermijden, waar academische ideeën vastlopen en nooit op de markt komen. Gelukkig blijft de Orphan Disease Act de ontwikkeling van geneesmiddelen voor zeldzame ziekten ondersteunen. We zijn heel blij dat de FDA (US Food and Drug administration) ons werk zo steunt.

Bekijk de plenaire presentaties over Getting Orphan Drugs to Market van Dr. Lewis Fermaglich van de FDA en Dr. Diana Wetmore van het Harrington Discovery Institute.

Ons eerste panel over Potentiële therapieën voor het FOXG1-syndroom bestond uit Dr. Yael Weiss, Dr. Antonello Mallamaci, Dr. Soo Lee en Dr. Sylvain Lengacher. De belangrijkste conclusies zijn:

1. Over het hele spectrum van FOXG1-mutaties zien we verschillende effecten op het eiwitniveau, astrogenese en andere activiteiten in de hersenen. Dit hoeft niet te leiden tot verschillende therapieën per mutatie, maar het kan wel leiden tot verschillende doserings niveaus en combinatorische benaderingen.

2. De ideale therapie zou zijn om gen-mutatie defecten te bewerken, maar aangezien bij-effecten buiten het FOXG1-gen nog steeds een te grote zorg zijn (onze kinderen ontwikkelen hersenkanker door een behandeling bijvoorbeeld), zouden micro-RNA's een manier kunnen zijn om FOXG1-eiwit te moduleren en andere eiwit niveaus in de hersenen te bewerkstelligen. We zien succes in experimenten waar microRNA's de FOXG1-eiwitniveaus verhogen.

3. We zien ook dat FOXG1-overexpressie een fenotype van het FOXG1-syndroom kan veroorzaken en dit wordt bestudeerd om ons te helpen de dosering te begrijpen.

4. Gliacellen en hersenmetabolisme zijn innovatieve doelen voor het FOXG1-syndroom. Preklinische gegevens tonen aan dat siRNA-gemedieerde neerwaartse regulatie van FOXG1 in astrocyten een dramatische invloed heeft op het energiemetabolisme van de hersenen en GP-57 met een klein molecuul zou een medicijn kunnen zijn dat we gebruiken om dit te bereiken.

5. Om de FOXG1-eiwitniveaus niet te veel te activeren en meer schade aan te richten, kan een combinatorische benadering erg belangrijk zijn. Misschien moeten we neuronen en astrocyten stimuleren, maar door het ene celtype te stimuleren, kunnen we een impact hebben op een ander dat moet worden tegengegaan.

Dr. Soo-Kyung Lee, Dr. David Bedwell en Dr. Chris Ahern spraken in ons laatste panel, Potential Therapies for Nonsense Mutations. 30% van onze kinderen hebben een Nonsense mutatie en het is buitengewoon hoopgevend dat we twee potentiële therapieën aan de horizon hebben.

1. De eerste zijn readthrough verbindingen die de frequentie van nonsense codon onderdrukking verhogen. We screenen momenteel deze bibliotheek op FOXG1 HEK293 (niercellen) en SH-SY5Y (neuroblastoomcellen) reportercellen. Succesvolle treffers zullen verder worden getest in van patiënten afkomstige nonsense stamcellen en muismodellen. Een belangrijk aspect van dit onderzoek is het percentage onderdrukking dat we kunnen krijgen door mutatie. Hiervoor hebben we informatie nodig over hoeveel FOXG1-eiwit voldoende is. Dit is een vraag waar onze fundamentele wetenschappelijke onderzoekers aan werken.

2. De tweede mogelijke therapie omvat het repareren van stopcodons met behulp van tRNA-gentherapie. Hier zouden we de tRNA-sequentie veranderen om stopcodons te onderdrukken. Wat we hebben geleerd, is dat als reparatie robuust is, 40-80% van de wildtype-expressie kan worden verkregen, wat veel hoger is dan wat een readthrough-verbinding zou kunnen bereiken. Hoewel dit hoopgevend is, moeten we nog steeds alle aspecten testen, zoals het begrijpen of tRNA's andere ongewenste effecten veroorzaken.

3. Het doel kan opnieuw combinerend zijn - zowel tRNA gebruiken als gelaagdheid op nonsense verbindingen voor de meest effectieve aanpak voor onze kinderen met nonsense mutaties.

We hebben geen tijd besteed aan het bespreken van gentherapie en antisense therapie-inspanningen voor het FOXG1-syndroom. Die zitten in de voorbereidende fasen en er zijn niet genoeg gegevens aanwezig om te delen. Op onze volgende conferentie in 2021 hopen we een panel te hebben over deze therapeutische benaderingen.

Dag twee eindigde met twee uur boeiende Breakout Rooms voor wetenschappers en voor ouders en verzorgers. De gesprekken hadden uren kunnen duren en we kijken ernaar uit om meer van dit soort discussies te hosten.

In de tussentijd zullen we updates hier op dit blog en op onze FOXG1 Research Facebook-pagina delen.

Ten slotte zou geen van dit werk om een ​​remedie te vinden mogelijk zijn zonder donaties. 80% van ons werk is gefinancierd door persoonlijke donaties en bijna 100% van de donaties gaat naar onderzoek. 

 Klik hier om te doneren om behandeling voor het FOXG1-syndroom mogelijk te maken!

- Bonnie Snoek